Leukémia, akútna lymfoblastová

Úvod

Leukémia, zhubné ochorenie krvi, patrí medzi najčastejšie onkologické ochorenia u detí. Najčastejšía forma leukémie u detí je akútna lymfoblastická leukémia (nazývaná aj akútna lymfoblastová leukémia, v skratke ALL). Pri ALL sú normálne (zdravé) bunky v kostnej drieni dieťaťa potlačené a nahradené abnormálnymi lymfoblastami, čo sú vlastne nezrelé lymfocyty (typ bielych krviniek – krvných buniek).

Lymfatické uzliny sú malé orgány imunitného systému, fazuľovitého tvaru, ktoré sa v zhlukoch nachádzajú v bruchu, panve, slabinách, pod pazuchami a krku. Sú súčasťou lymfatického systému, ktorý pozostáva z tenkých vlásočníc rozvetvených po celom tele. Lymfatický systém rozvádza lymfu, bezfarebnú tekutinu obsahujúcu biele krvinky. Tento systém zodpovedá za boj s infekciou.

Normálne lymfocyty zvládajú infekcie v tele. Keď má však dieťa ALL, lymfoblasty, ktoré zaplnia kostnú dreň, sú abnormálne a nevyvinú sa z nich zrelé bunky schopné produkovať protilátky na zabránenie infekcie a jej liečbu. Tieto abnormálne bunky vytlačia ostatné typy buniek v kostnej drieni a bránia produkcii červených krviniek, mnohých druhov bielych krviniek a krvných doštičiek. U dieťaťa sa môže prejaviť príznakmi:

• Anémia (málokrvnosť), ak krv obsahuje príliš málo červených krviniek. Anémia spôsobuje únavu, podráždenosť, ospalosť, bledosť, dýchavicu a zrýchlený srdečný tep.
• Zvýšená krvácavosť a tvorba modrín, pretože sa krv dobre nezráža, ak má príliš málo krvných doštičiek.
• Zvýšená náchylnosť na infekcie, ak je v krvi príliš málo normálnych bielych krviniek.

Nezrelé lymfocyty sa taktiež môžu zhromažďovať v lymfatických tkanivách dieťaťa a zapríčiniť ich zdurenie. Lymfoblasty sa môžu šíriť a postihovať iné orgány (potenciálne), vrátane lymfatických uzlín, sleziny, pečene, pokožky, miechy, mozgu, vaječníkov, semenníkov a ďalších orgánov.

Štatistika

ALL je najčastejším typom rakoviny detí. Na Slovensku bolo ročne hlásených 30 nových ochorení na akútnu lymfoblastickú leukémiu u detí vo veku do 19 rokov. V Spojených štátoch sa diagnostikuje približne u 2 230 detí ročne. Najvyšší výskyt ALL je u detí medzi druhým a tretím rokom života. Relatívna možnosť päťročného prežitia detí s ALL od diagnózy je 80-85%. U dospelých pacientov je toto ochorenie zriedkavejšie, pravdepodobnosť dlhého prežitia a vyliečenie závisí na podtype tejto leukémie a pohybuje sa okolo 33%.

Onkologické štatistiky sa musia interpretovať opatrne. Uvedené údaje sú založené na údajoch o tisíckach prípadov tohto typu rakoviny v zahraničí a nemusia platiť pre každého konkrétneho pacienta. Nemožno ani povedať pacientom, ako dlho budú žiť po určení diagnózy ALL. Keďže štatistiky o úmrtiach sú robené v päťročných (niekedy ročných) intervaloch, nemusia odzrkadľovať pokrok v liečbe alebo diagnostikovaní tejto rakoviny.

Rizikové faktory

Hoci lekári nevedia, čo spôsobuje väčšinu typov rakoviny v detstve; niektoré údaje poukazujú na to, že pri ALL môžu hrať istú rolu genetické faktory. Niektoré vrodené genetické vady a narodenie s abnormálnym imunitným systémom, môže vystavovať tieto deti väčšiemu riziku ochorenia na ALL (napr. Downov syndróm, ataxia (), syndróm ataxia-teleangiektáza (porucha koordinácie pohybov s rozšírením drobných koncových ciev) a Bloomov syndróm.

Dieťa pochádzajúce z identických dvojčiat, ktorého súrodenec ochorel na ALL do veku šiestich rokov, má zvýšené riziko ochorieť na túto leukémiu. Ak sa u jedného z identických dvojčiat objaví leukémia počas prvých mesiacov života, takmer určite sa taká istá leukémia prejaví aj u druhého z dvojčiat.

Symptómy

Včasné príznaky a symptómy AML sa môžu veľmi podobať na chrípku alebo inú bežnú chorobu. Najčastejšie sa pozoruje jeden alebo viac z nasledovných príznakov:

• Opakované infekcie
• Neprestávajúca horúčka
• Neustály pocit slabosti a únavy
• Bolesti v kostiach a kĺboch
• Zväčšené lymfatické uzliny (napríklad na krku, pod pazuchou a v slabinách)
• Zjavná bledosť kože a slizníc
• Zvýšená krvácavosť a tvorba modrín

Ošetrujúci lekár môže zistiť u dieťaťa tiež zväčšenú pečeň, či slezinu.

Diagnostika

Krvné testy vyšetria krvný obraz a všetky druhy buniek v krvi dieťaťa. Krvný obraz môže tiež odhaliť prítomnosť abnormálnych leukemických buniek.

Odber kostnej driene sa vykoná ak krvný test ukáže neobvyklý krvný obraz alebo nezrelé bunky v krvi. Pri tomto teste lekár injekčne odoberie vzorku kostnej drene z bedrovej kosti a preskúma ju pod mikroskopom. Odber kostnej driene lekárovi odhalí, či má dieťa leukémiu a pokiaľ má, o aký druh leukémie ide. Lekár môže použiť vzorku kostnej drene na ďalšie testy, ako stanovenie imunofenotypu a na chromozómové a molekulárne genetické analýzy.

Lumbálna punkcia – injekčný odber mozgovo miechovej tekutiny (MMT) sa vykoná na zistenie toho, či sa ALL rozšírila do centrálneho nervového systému. Do chrbta sa zavedie injekčná ihla na odber malej vzorky MMT, t.j. tekutiny, ktorá obklopuje mozog a miechu. MMT sa preskúma pod mikroskopom, či sa v nej vyskytujú leukemické bunky. Ak sa lekár presvedčí, že dieťa má v tejto lokalizácii leukemické bunky, s povolením rodičov sa môže rozhodnúť aplikovať chemoterapiu aj do miechovej tekutiny hneď po odbere MMT.

Typy

V súčasnosti nejestvuje systém klasifikácie detskej ALL, ale je viacero prognostických faktorov, ktoré pomáhajú určiť riziko recidívy ALL u dieťaťa a môžu sa použiť pri stanovení liečby. Lekári navrhujú liečbu zvyčajne podľa týchto a ďalších faktorov:

Vek dieťaťa pri stanovení diagnózy: dojčatá do veku 12 mesiacov a deti nad 10 rokov môžu vyžadovať intenzívnejšiu liečbu.

Počet bielych krviniek: Deti s väčším počtom bielych krviniek môžu vyžadovať intenzívnejšiu liečbu.

Imunofenotypizácia: Tento termín označuje profil rozličných proteínov obsiahnutých na leukemických bunkách. Informácie o tom, či leukemické bunky obsahujú proteíny viac podobné proteínom buď normálnych alebo postihnutých buniek, pomáhajú lekárom stanoviť optimálnu liečbu.

Genetické abnormality v leukemických bunkách: Abnormálny počet chromozómov, abnormálne štruktúrne zmeny v chromozóme, alebo niektoré molekulárne genetické zmeny v chromozómoch leukemických buniek, môžu ovplyvniť liečbu. Uvedené genetické zmeny označujú zmeny v genetickom materiále leukemických buniek, nie zmeny v normálnych bunkách dieťaťa.

Reakcia na prvú liečbu: Spôsob reakcie dieťaťa na prvé dva týždne liečby (vyšetrením krvi alebo kostnej driene), môže naznačovať celkovú reakciu na liečbu. Výskumy ukázali, že niektoré deti potrebujú intenzívnejšiu liečbu na zvýšenie šance na vyliečenie. Týka sa to aj tých, u ktorých leukémia nereaguje dobre na prvú liečbu, aj tých pacientov, ktorí majú vysoké počty zvyšných leukemických buniek na konci liečby.

Liečba

Na opis stavu ochorenia dieťaťa s ALL sa používajú nasledovné termíny:

Neliečené: Dieťaťu zatiaľ nebola poskytnutá ešte žiadna liečba, prípadne boli poskytnuté len terapie, ako je napr. transfúzia alebo infúzia, ktoré zmierňujú symptómy (príznaky).

Ustupujúce (remisia): Počet bielych a ostatných krvných buniek sa vrátil do normálu. Fyzikálne (telesné) vyšetrenia a krv nevykazujú prítomnosť choroby a prítomnosť leukemických buniek v kostnej drieni a v krvi.

Recidíva: Leukémia sa znova vrátila (recidíva) po období remisie.

Odolné (rezistencia): Leukémia neustúpila, napriek indukčnej a ďalšej liečbe (zameranej na ústup ochorenia).

Klinické štúdie sú štandardnou súčasťou starostlivosti a liečby detí s leukémiou a s inými onkologickými ochoreniami. V skutočnosti je vo svete okolo 75% detí s leukémiami liečených v rámci kontrolovaných klinických štúdií. Klinické štúdie porovnávajú najlepšie dostupné formy liečby (štandardnú liečbu) s novšími formami liečby, ktoré by mohli byť účinnejšie. Keďže ALL u detí je zriedkavá pre doktorov je obťažné stanoviť liečbu bez toho aby vedeli, ako zabrala táto liečba u iného dieťaťa. Deti sa monitorujú (sledujú) veľmi pozorne, pretože sa používajú u nich nové spôsoby liečby.

Všetky deti s leukémiami aj inými nádormi by mali byť liečené v centrách špecializovaných pre liečbu onkologických ochorení, aby mohli mať úžitok z týchto nových spôsobov liečby. Lekári v spomínaných centrách majú veľa skúseností v liečbe rakoviny u detí a majú prístup k najnovším výsledkom výskumov. Dieťa choré na leukémiu často lieči celý tým doktorov. Pediatrické centrá pre liečbu rakoviny majú často špeciáýlne pomocné služby pre deti a ich rodiny, ako napríklad odborníkov na výživu, sociálnych pracovníkov, poradcov a špeciálne aktivity pre tieto deti.

Pri liečbe ALL u detí sa zvyknú používať tri typy terapie: chemoterapia, ožarovanie a vysokodávkovaná chemoterapia s následnou transplantáciou kmeňových buniek krvotvorby. Občas sa tieto liečby používajú v kombinácii.

ChemoterapiaChemoterapia používa na ničenie leukemických buniek lieky. Pretože ničí leukemické (a nádorové) bunky v celom tele, nazýva sa aj systémová liečba. Chemoterapia je primárna v liečbe ALL prvoradá. V chemoterapii ALL sa používa viacero liekov. Chemoterapia môže byť podávaná perorálne (ústne), injekčne do žíl, alebo injekčne do mozgovo-miechovej tekutiny.

Chemoterapia sa všeobecne vykonáva v štyroch fázach:

• Terapia vedúca k ústupu (remisii leukémie) sa snaží pomocou liekov zničiť čo najviac leukemických buniek a dosiahnuť ALL.
• Liečba zameraná na centrálny nervový systém ničí leukemické bunky v centrálnom nervovom systéme a zabráni šíreniu rakoviny do miechovej tekutiny.
• Konsolidačná terapia začína, keď je leukémia u dieťaťa na ústupe. Na zničenie prevažnej väčšiny zvyšných leukemických buniek sa využívajú vyššie dávky chemoterapie alebo lieky, ktoré neboli použité pri predošlej liečbe.
• Udržiavacia terapia sa využíva na zničenie zvyšku leukémie a trvá dva až tri roky.

Chemoterapia napáda najmä rýchlo sa deliace bunky, vrátane buniek zdravých tkanív, napr. vlasy, ústne sliznice, črevá a kostná dreň. Preto u dieťaťa liečeného chemoterapiou dochádza k dočasnej strate vlasov, tvorbe zápalov úst, nevoľnosti, zvracaniu a hnačkám. Okrem toho môžu lieky oslabiť schopnosť odolávať infekciám, viesť k zvýšenej tvorbe modrín a krvácaniu a spôsobovať únavu.

Tieto vedľajšie účinky možno počas liečby ovplyvňovať; po skončení chemoterapie zvyčajne ustúpia. Intenzita vedľajších účinkov záleží na lieku, dávke a dĺžke chemoterapie u dieťaťa. Stupeň vedľajších účinkov u detí môžu ovplyvňovať aj ďalšie faktory, ako napr. genetické odlišnosti, ktorými telo metabolizuje lieky, ako aj celkové zdravie a pohoda a reakcia ich rodín na diagnózu a jej terapiu.

Terapia ožarovaním (rádioterapia)
Rádioterapia využíva vysoko nabité energetické častice alebo röntgenové lúče na ničenie leukemických buniek. Radiácia pri liečbe ALL vychádza z prístroja mimo tela, nazýva sa externá rádioterapia. Táto terapia sa spravidla používa, ak sa leukémia rozšíri do mozgu, miechovej tekutiny alebo semenníkov a pri vysokom riziku šírenia leukémie do mozgovej a miechovej tekutiny.

Vedľajšie účinky ožarovania sú únava, mierne kožné reakcie, žalúdočná nevoľnosť a zmeny pohyblivosti čriev. Dlhodobé vedľajšie účinky sa môžu pozorovať u dieťaťa aj neskôr v živote, napr. mozgové nádory, rakovina kože, rakovina štítnej žľazy, príušnej žľazy, nedostatku hormónov a porúch učenia.

Transplantácia hematopoetických (krvotvorných) kmeňových buniek
Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek je novšou formou liečby. Spravidla sa zvolí, len ak má dieťa vysoko rizikové ochorenie alebo došlo k recidíve leukémie. Lekár najprv aplikuje vysoké dávky chemoterapie, pokiaľ možno spolu s ožarovaním, na zničenie celej kostnej driene dieťaťa. Potom odoberie zdravé kmeňové bunky kostnej driene darcu, ktorého tkanivo sa čo najviac zhoduje s tkanivom dieťaťa. Zdravé kmeňové bunky sa podajú infúzne dieťaťu do žily. Tie si potom nájdu cestu do kostí a nahradia zničenú dreň.

Najvhodnejšie bunky na transplantáciu obvykle pochádzajú od brata alebo sestry. Avšak aj ľudia, ktorí nie sú s dieťaťom chorým na ALL v príbuzenskom vzťahu, môžu mať dostatočne blízku zhodu na uskutočnenie úspešnej transplantácie.

Pri autológnej transplantácii sa používajú vlastné kmeňové bunky dieťaťa. Po podaní chemoterapie sa odoberie krv alebo kostná dreň, ktorá sa podrobí liečbe, ktorá ju zbaví leukemických buniek, a následne sa zmrazí. Potom dieťa dostane vysoko dávkovanú liečbu, ktorá zničí jeho vlastnú kostnú dreň. Zamrazené kmeňové bunky sa rozmrazia a infúzne podajú do žily, aby nahradili zničenú dreň. Keďže dieťa dostáva vlastnú krv či dreň, nehrozí riziko odmietnutia. Jedinou nevýhodou je, že ak chemoterapia nezničí všetky leukemické bunky v odobratej krvi alebo dreni, tieto sa rozmnožia a dôjde k relapsu (návratu) leukémie.

Recidíva ALL
Terapia pri relapse ALL závisí od mnohých faktorov, ako napr. typ pôvodnej liečby, ktorú dieťa dostalo; čas, ktorý uplynul medzi prvou diagnózou a recidívou, ako aj a od toho, či došlo k relapsu leukémie v kostnej drieni, mozgovo-miechovej tekutine, semenníkoch, alebo kombinovane na viacerých týchto miestach. Lekári individualizujú liečbu každého dieťaťa podľa okolností, hoci pri nových ešte neliečených recidívach pacientom najlepšiu možnosť liečby ponúkajú liečby v klinických štúdiách.